Príbeh
Päť rokov po udalostiach z Modern Warfare vládnu v Rusku ultranacionalisti, ktorí zo Zakhaeva urobili hrdinu a mučeníka. Bývalý Zakhaevov poručík Vladimir Makarov začne terorizovať Európu a situácia vo svete začína byť nestabilná.
V Afghanistane vojak Josheph Allen pomôže vyčistiť mesto od lokálnej milície. Generál Shepherd mu ponúkne miesto v CIA a rovno aj prvú úlohu, ktorou je infiltrovať sa do bezprostrednej blízkosti Makarova a získať jeho dôveru. Makarov však všetko odhalí a Allenovu prítomnosť využije vo svoj prospech. Rozpúta peklo na moskovskom letisku, kde za použitia zbraní NATO vystrieľa všetkých civilistov. Makarov následne zastrelí Allena a jeho telo nechá na mieste. Tým pádom si celé Rusko myslí, že útok na letisko majú na svedomí Američania.
Medzitým sú Garry Roach Sanderson a John Soap MacTavish, príslušníci elitnej jednotky Task Force 141, vyslaní na tajnú ruskú základňu aby znovu získali americký ACS modul. Neskoro. Rusi už stiahli potrebné dáta a môžu sa tak nepozorovane dostať až nad USA a začať svoju inváziu ako odvetu za krvavý masaker. Brániť Virginiu a Washington D.C. prichádzajú US Rangers. Task Force 141 sledujú Makarovovu stopu až do Rio de Janeira. Tam zajmú Alejandra Rojasa, ktorý im nedobrovoľne prezradí, že najväčší nepriateľ Makarova je držaný pod označením Väzeň 627 v ruskom Gulagu. Vďaka zúriacej vojne v USA sa TF141 nemôže spoľahnúť na podporu pri úniku z Ria. Zachrániť ich z bojovej zóny nakoniec prichádza Nikolai ako pilot MH-53 Pave Low.
Soap verí, že útek Väzňa 627 by vylákal Makarova z úkrytu. Generál Shepherd prikáže TF141 pripojiť sa k šiestej flotile a viesť protiútok proti rusom v blízkosti Beringovho prielivu. S pomocou Navy Seals, US Marines a US Navy, sa Task Force 141 prebojuje cez ropné plošiny slúžiace ako platforma pre rakety zem-vzduch, zaútočia na Gulag a oslobodia Väzňa 627, ktorým nie je nik iný ako Kapitán Price. Spolu s ním TF141 prepadnú ruskú ponorkovú základňu a z jednej ponorky vystrelia nukleárnu hlavicu na USA. Avšak Price naprogramoval predčasný výbuch na hranici atmosféry, ktorý síce zničí Medzinárodnú vesmírnu stanicu (ISS), ale výbuch vygeneruje aj elektromagnetický pulz. Ten zasiahne východné pobrežie USA a odstaví všetku elektroniku. 
To spôsobí pád helikoptér a ostatných lietadiel na zem. Po chvíli je kľud a jednotka seržanta Foleyho zistí, že letectvo spojených štátov má za úlohu zbombardovať Washington D.C. Armáda totiž verí, že hlavné mesto bolo stratené a padlo do rúk Rusom. Jedinou možnosťou ako zabrániť bombardovaniu je zapáliť zelené svetlice na streche Bieleho domu. To bude znamením pre letectvo, že americké vojsko získalo opäť kontrolu nad mestom. Jednotke seržanta Foleyho sa to podarí a zachráni tak mesto pred bombardovaním.
Americká pôda je síce zachránená, ale Makarov stále uniká polapeniu. Generál Shepherd informuje TF141, že má dve možné pozície, na ktorých sa má Makarov ukrývať a prikazuje im rozdeliť sa do dvoch tímov aby na obe miesta zaútočili naraz. 
Tím Soapa a Prica smeruje na vrakovisko v Afghanistane, zatiaľ čo Roach a Ghost mieria do Makarovho safehousu v kaukazských horách. Tam na nich čaká pasca, napriek tomu sa im podarí prebojovať sa až do safehousu, kde získajú informácie o Makarovovom bojovom pláne. Avšak Task Force 141 zradí samotný generál Shepherd, ktorý sa chce stať vojnovým hrdinom a pomstiť sa svetu za to, že sa len prizeral tomu ako pred piatimi rokmi umrelo 30 000 vojakov pri výbuchu atómovej bomby. Po tom čo prevezme od Ghosta a Roacha dáta, oboch členov TF141 popraví.
Price a Soap uniknú Shepherdovej pasci a prebojujú si cestu vrakoviskom, kde bojujú Rusi proti Sheperdovej Shadow Company až na pristávaciu dráhu, kde ich vyzdvihne Nikolai. Price sa spojí s Makarovom, ktorému oznámi, že Shepherd získal jeho bojový plán a že ak mu udá Sheperdovu polohu, tak sa oňho postará. Makarov tak učiní a tak sa kapitán Price a Soap MacTavish vydávajú na jednosmernú cestu do Shepherdovej základne. Podarí sa im dostať na základňu, ale Shepherd uniká na lodi. 
Po dlhej naháňačke Shepherda evakuuje vrtuľník, ale kapitán Price dobre mierenou strelou zasiahne jeho motor. Vrtuľník sa zrúti a Price so Soapom padnú z vodopádu. Dole povstanú k záverečnému súboju. Po tom čo Shepherd bodne MacTavisha do hrude, ho Price strhne predtým než stihne Soapa doraziť. Price však v súboji ťahá za kratší koniec a tak MacTavish zozbiera posledné sily, vytiahne nôž zo svojej hrude a hodí ho Shepherdovi do hlavy. Obaja členovia TF141 prežijú a prichádza ich vyzdvihnúť Nikolai, avšak tí sa stali vojnovými zločincami a armáda ich bude hľadať. Našťastie Nikolai vie kam sa schovať...
K O N I E C